2023.07.19
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匸P　　コーヒーブレイク　

　　　アルツハイマー征服
　　　　Conquering Alzheimer Disease　

　　　　 　　　　　　下山進 著　　　 　角川書店　　2021.01.08
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　名古屋生れの落語家、三遊亭円丈(1944-2021)が亡くなったのは、2021年11月30日の
ことであった。「悲しみは埼玉へ向けて」「はるかなるたぬきうどん」など新作落語を
世に送りつづけた異才は、晩年認知症を患った。それでもメモを片手に高座に上がる
語りぶりは懐かしくもあり悲しくもあった。認知症の7割はアルツハイマー病だ。
　少しでも希望が持てる新薬が早く生まれてくれればとの思いがつのった。
　2023年7月6日、エーザイとバイオジェンが共同開発した、レカネマブが、FDA
(米食品医薬品局)のフル承認を得た。初期症状の患者にしか使えないが、定期的に
ワクチンを筋肉注射することで、脳内のAβ(アミロイドベータ)生成が押さえられる。
　18カ月間の臨床症状で、27%悪化が抑制されたと報告された。ARIAという脳浮腫が
発生する副作用の可能性もあるが、大半は軽傷で治まるとのことだ。
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　本書は、2020年12月時点、アデュカヌマブが条件付きでFDAの承認を得たところ
までで終わっている。新型コロナウィルスが猛威をふるっている最中であった。
　この12月は、ファイザーが、12月11日に新型コロナウィルスワクチンの緊急使用
許可を取り、モデルナも12月18日、緊急使用許可を得た月だった。
　実はファイザーは、世界初のアルツハイマー病治療薬・アリセプトの量産化と販売で、
エーザイに協力している。1994年、臨床試験を通過する見通しとなったE2020を量産化
するにあたって、当時のエーザイには世界展開できる体力がなかった。多くの大手
製薬会社からオファーを受けた中で、ファイザーは、エーザイが提示した破格の条件を
受け入れて参画に成功した。E2020はアリセプトと名付けられ、米、英、独、仏4カ国で
エーザイ名での販売が認められ、売上は折半で合意、1994年10月5日、契約調印した。
　1996年11月25日、FDA:Food and Drug Administration(米食品医薬品局)の承認が
おりたことを最初に杉本八郎に伝えたのは、エーザイ社長の内藤晴夫であった。
　1983年に杉本が研究を始めてから13年目のことであった。筑波の研究所で、のちに
役員となった山津功との激しい確執があり、内藤晴夫の決断で人事部に左遷された
杉本は、お祝いの席で研究者に復帰する望みを直接内藤に伝えた。1997年4月に、
筑波研究所の副所長に復帰する2カ月前、1997年2月5日～7日、アトランタで開かれた
新薬発売記念大会の時点では、まだ人事部の名刺のままであった。
　ここで15分間、2500人の聴衆の前でスピーチした杉本は、アルツハイマー病になった
母のことに触れ「人間は皆、年をとらなくてはならない。しかし、年をとっても、
健康で聡明な心を持っていられること、そのことのために私は科学者として仕事を
しなければならない」と決意したと語り、集まった人々に感銘を与えた。
　アリセプトは、1999年、日本でも承認された。
　本書のおよそ三分の一はこのE2020商品化秘史で占められている。舞台は、日本の
筑波研究所で始まり、ニューヨーク州ティーネックにあるエーザイ・アメリカに移る。
　135頁に1枚の写真が掲載されている。1996年3月29日の朝、FDAに向かう前、すべの
書類を積み込んだところで撮影したものだという。トラックの荷台に積まれた大量の
箱の上に小柄な女性が腰掛けている。シャロン・ロジャーズだ。書類の箱詰め作業に
朝までつきあったローレンス・フリードホッフ、ニック・ファリーナ、長谷川二郎、
三原光雄の四人が荷台の彼女を取り囲んでいる。箱詰めされた資料は、臨床第一相から
第三相まで、全部で190箱にもなっていた。
　シャロン・ロジャーズは、厳しく医者に接し、臨床心理士を訓練し、各国で厳密に
プロトコルを守らせ、この成果にたどり着いた。彼女の頑張りがなければ、E2020が
世に出ることはなかったかもしれない。アリセプトはまたたく間に世界中に広がり、
全世界100カ国以上で承認された。エーザイにもたらされる年間の売上は1000億円にも
のぼった。1996年に2816億円だったエーザイの売上は2002年には4666億円に達した。
　しかしアリセブトは、生き残った脳細胞の機能を活発化させ、8カ月から2年間だけ、
効果が現れる薬だが、アルツハイマー病の根本治療薬ではなかった。
　そのアリセプトも、2010年米国、2011年日本、2012年欧州各国で特許が切れ始める。
　エーザイが得意としていたのは、リード化合物からすこしずつ構造を変えていく
低分子の薬で、2000年代に主流となった抗体薬を独自開発するノウハウはなかった。
　内藤社長はポスト・アリセプトを見据え、トランスジェニック・マウスという、
アルツハイマー症を発症するマウスを独占するアセナ・ニューロサイエンス(のちの
エラン社）に注目した。その中心にいたのがデール・シェンクであった。
　彼は、日本人の母を持つドラ・ゲームスと来日し、杉本八郎と会食している。
　杉本は、2000年から、ガンマセレクターゼ調整剤、べータセレクターゼ阻害剤の
開発に取り組んだ。アミロイドベータ(Aβ)は、アミロイドベータ前駆体タンパク質
(APP:amyloid precusor protein)の一端が、ベータセレクターゼという酵素によって
切り出され、ガンマセレクターゼ酵素によってもう一端が切られて出てくる。
　これらの酵素をブロックすればAβの生成を阻害することができるというのが、
ベース阻害剤のロジックだ。しかし定年までの3年間では時間が足りなかった。
　時代はデール・シェンクらが手がけるワクチン開発に軸足を移していく。
　ここでアルツハイマー病の研究史を少し遡ることにする。
　世の中には家族性アルツハイマー病といって、生まれながらにして異常な遺伝子を
持つ家系がある。日本では青森県で発見され、本書冒頭に二戸陽子の病状進行状況が
紹介されている。老人斑とひとだまのような神経原線維変化が視認できる脳のサンプル
写真は、こうした家系の人々によって提供されたものだ。
　ヒトには23の染色体があるが、最初に注目されたのは21番染色体であった。
　1984年5月、米国のジョージ・グレナーが「アルツハイマー病脳血管アミロイド
タンパク質の精製とその性質の解明」を発表し、アミロイドタンパクを初めて単離した。
　1987年、ドイツのコンラッド・バイロイターが、ダウン症に関係する21番染色体が、
アミロイドベータ前駆体タンパク質(APP)の精製にも関係していることを突き止めた。
　1991年2月、イギリスのジョン・ハーディの小さな研究室が、オランダ型の遺伝性
疾患のある患者から採取した血液サンプルで、21番染色体の異常箇所を発見した。
　家族性アルツハイマー病を持つ23の家系を調べてみると、1つの家系で同じ異常箇所が
見つかった。だが残る22の家系では、別の異常箇所があるらしいこともわかった。
　1992年10月、次の遺伝子、アボE(アボリタンパクE）が、19番染色体で見つかった。
　1994年10月、日本チームが、家族性アルツハイマー病の遺伝子の本命、14番染色体を
探索し、残り800万塩基まで絞り込んだとランセットに投稿した。
　1995年5月、カナダのトロント大学のピーター・ヒスロップが、14番染色体の中に
突然変異のある場所を見つけ、6月29日付ネイチャーに発表した。
　この遺伝子はプレセニリン1と名付けられた。Aβ42を多く切り出す遺伝子だ。
　その1週間後、ワシントン大学のチームがプレセニリン2を見つけた。
　アルツハイマー病の４つの研究対象、APP、アボE、プレセニリン1、プレセニリン2が
こうして出揃った。アルツハイマー病の原因がAβの蓄積にあるらしいことが分かると、
次にこの病状を発症するマウスを創り出す競争が始まった。
　1994年春頃、アセナ・ニューロサイエンス社のドラ・ゲームスは、東海岸の倒産した
医療系ベンチャー、イグザンプラーが開発しているマウスのうわさを聞きつけた。
　急いで会社ごと買収し辛うじて入手したマウスを調べてみると、アルツハイマー病を
発症する遺伝子異常を持つトランスジェニック・マウスであることがわかった。
　1995年2月、ネイチャー誌に発表された論文を見たマスコミは、この大発見を大きく
報じた。アセナ・ニューロサイエンスは、この貴重なマウスを独占して研究を進めた。
　だがマウスの独占は批判にさらされた。のちにミネソタ大学が同様のAPP遺伝子の
突然変異を組み込んだマウスを開発した。同大学は、これを製薬会社にも提供すると
発表したが、その価格は一匹200万ドルともいわれた。
　最初にトランスジェニック・マウスを手にしたアセナ・ニューロサイエンスは、
「ワクチン療法」の研究を始めた。その中心にいたのがデール・シェンクであった。
　アルツハイマー病患者にAβを筋肉注射し、抗体をつくりだすことによって脳内の
Aβを分解・消失させるという治療法だ。こんな一見突飛なアイデアを思いついた
デール・シェンクはチェスの名人で、何にでも興味を抱き熱中するタイプだった。
　90年代なかばに発見された前記のプレセニリン１とプレセニリン２遺伝子は、
ガンマセレクターゼをコードする。また90年代後半に発見されたBACE1(ベースワン)と
いう遺伝子は、ベータセレクターゼをコードする。
　健常人ならば、APPから、Aβ40が多く切り出されるのだが、プレセニリン１、２
遺伝子に異常がある人は、Aβ42が多く切り出される。40と42では少しの差のようだが、
後者の方が凝縮しやすく、数十が集まってオリゴマーになり、ベータシート構造を
とって老人斑(アミロイド斑）になる。
　デニス・セルコーのアミロイド・カスケード・セオリーは、老人斑ができて神経
原繊維変化ができて神経細胞が死ぬというものであった。デール・シェンクが挑んだ
のも、老人斑を溶かしてしまえば良いという発想にもとづくものであった。
　一般的なアルツハイマー病の剖検結果では、老人斑と神経原線維変化のふたつの
病理が現れていたので、最初に考えられたセオリーであった。
　だがアセナ・ニューロサイエンスが挑んだAN1792、バピネツマブという抗体薬の
相次ぐ治験失敗で、デニス・セルコーのセオリーは揺らいでいく。
　2002年になると、どうも真犯人は老人斑にあるのではなく、Aβのオリゴマー
(十数個あつまったもの)が毒性を持つようだと判ってきた。APPから切り出されたAβは
あつまってオリゴマーを形成する。それがベータシート状に固まったものが老人斑だが、
これは結果として脳内に残った物質であって、神経細胞が死ぬのはオリゴマーの仕業
だと、デニス・セルコーはシャーレの中の実験で確かめた。
　「アミロイド斑は墓石に過ぎない」と主張し、支流をひた走った西本征央の慧眼が
光る。惜しいことに西本は、2003年10月17日、スキルス性胃がんで永眠する。
　デニス・セルコーは、Aβのオリゴマーに原因があると予測した論文を発表した。
　この論文を裏づける家族性アルツハイマー病の新しい遺伝子が、大阪市立大学で
発見された。2002年9月20日のことであった。Osaka変異と呼ばれる遺伝子変異だ。
　2001年に同大付属病院に瀬戸内海の島からやってきた57才の女性は、2年前から
物忘れがひどくなったと症状を訴えていた。聞くとその家族歴には認知症になった人が
多かった。帝人出身の研究者で、1998年から同大認知症研究センターに勤務していた
富山貴美は、この女性の遺伝子配列をプリントしたグラフをゆっくり見ていた。
　すると本来あるはずの、APPをつかさどる遺伝子の693番目のコドン(遺伝暗号の単位、
4種類の塩基31個で1単位)で、GAAとなるはずの部分がスポッと抜け落ちている。
　GCの次にAGAを挿入すると、･･･GCAGAA･･･となり正しい配列になる。
　Fri,Sep 20,2002と日付のある遺伝子シークエンサープリント上に、手書きで、
deletion!　AGA　と記入された現物写真が219頁に掲載されている。大発見だった。
　富山らはすぐにこの発見をネイチャー・メディスンほか幾つもの科学誌に投稿したが
ことごとくリジェクトされてしまった。富山はトランスジェニック・マウスで、まず
Aβのオリゴマーが増えていること、老人斑ができないことを証明し、さらに野生型
ヒトタウを発現するマウスとOsaka変異を組み入れたマウスをかけあわせたトランス
ジェニック・マウスで、老人斑はできないが、神経原線維変化はできて神経細胞死や
記憶障害がおこることも実証した。ネイチャー・メディスンはこれもリジェクトした。
　却下理由は「剖検がとれていない」からであった。だからといって生きている患者
さんの脳細胞を手に入れるすべはない。Osaka変異は両親に遺伝子異変があると100%
発症する家族性疾患で、瀬戸内海の島で家族歴を辿ることも困難であった。
　この難題を突破できたのは、ピッツバーグ・コンパウンドBのお陰であった。
　2002年2月、スウェーデンのウプサラ大学とピッツバーグ大学の二人の学者が共同して
作り上げた放射性化合物で、Aβにくっつく性質を持つ。この化合物を静脈注射すると、
脳内に蓄積されたAβのかたまりを、PETスキャン画像で捕らえることができる。
　脳を解剖せずとも老人斑ができているかどうか、アミロイドベータがたまっているか
どうかが分かるのだ。大阪市立大学にピッツバーグ・コンパウンドBを使ったAβ
イメージング装置が届いたのは2007年頃のことであった。この装置を使って確かめて
みると、やはり患者さんの脳に老人斑はできていなかった。
　2008年、アナルズ・オブ・ニューロロジー誌に投稿した論文は、遂に掲載された。
　逆にアルツハイマー病になりにくい突然変異をした遺伝子の特定を報じる論文が、
ネイチャー誌に2012年7月、掲載された。アイスランド人1795人の全ゲノム解析で
発見されたもので、この遺伝子を持つ人は、ベータセレクターゼによるハサミが入り
にくくなっており、Aβが産出されにくい。これはアイスランド変異と呼ばれた。
　病気のトリガーはやはりAβにある。だがマウスで効果の現れたAβ抗体が、デール・
シェンクらが臨床試験の対象に選んだ軽症から中等度の臨床試験では、良好な結果が
出なかった。その理由がようやく見えてきた。新薬投与の時期が遅すぎたのだ。
　AN1792やバピネツマブが挫折した2000年代はじめ、この知見はなかった。
　デール・シェンクらが手がけた抗体薬の治験失敗は、悲劇的な展開で、開発チームは
完全撤退を余儀なくされた。初期にAN1792のアジュバンド(病原体を弱毒化したもの)を
見つけた利発な女性研究者ラエ・リン・バーグはアルツハイマー病に冒された。
　デール・シェンク自身もすい臓がんに倒れ、2016年9月30日の静かな朝、亡くなった。
　アルツハイマー治療薬の開発成功率は異常に低い。1998年から2014年までの間に
臨床試験に入った治療薬127のうち、123が開発を中止した。成功確率は3.1%だ。
　すべての医薬品で見ると、臨床試験に入った薬品で、米FDAから承認される割合は、
12%だから、この成功率の低さは際だっている。2008年から2018年で見るとさらに
悲惨で、86の薬が治験に入ったが承認はゼロだった。
　ファイザーは2018年にフェーズ１の段階にあった4剤の開発をあきらめて、神経科学の
新薬開発から撤退することを表明した。エーザイの挑戦と比べるとドライさが際だつ。
　2020年2月3日、ワシントン大学にソラネズマブを提供したイーライリリー、
ガンテネルマブを提供したロッシュ、DIAN:Dominantory Inherited Alzheimer Network
世話役のランディ・ベートマン、ジョン・モリスらが集まって7年に及んだ臨床試験の
コードブレイク(プラセボ薬群と実薬投与群が分かるコードの開封）が行われた。
　結果は治験時に設定された認知の指標で、どちらの薬もどの指標も達成していないと
いうものだった。欧州の株式市場が閉まるセントルイス時間午前1時30分、この結果が
プレスリリースされた。「治験の目標を達せず。両社は治験を中止する」
　DIAN治験に参加した194名とその家族は、この知らせに深刻な衝撃を受けた。
　だが、ランディ・ベートマンとDIAN治験に参加したメンバーはくじけることなく、
ロッシュと話し合った。そしてガンテネルマブの投与を続けることになったのだが、
過酷な条件が提示された。投与を継続するためには、被験者はオープンラベルを受け
入れなくてはならない。いままで多くの被験者は自分の遺伝子状況を知らずに、50%の
確率の世界で生きてきた。だが実薬投与を続ける臨床試験に参加するためには、自分が
100%発症する側にいることを知らねばならない。
　被験者はカウンセリングを受け、自分が遺伝子異変を持っていることを知り、陽性と
わかった人だけがオープンラベルで、3年間、実薬投与を続けることになる。
　すべての情報は参加者に開示し、医者が決めるのではなくDIAN参加者が決める。
　Zoomでの説明会と討議は2時間を超えた。そして7月からの実薬投与が始まった。
　セントルイスのワシントン大学を拠点に始まった家族性アルツハイマー病の家系の
人々の協力サークルは、発症前の脳内の変化を30年前に遡って確かめる情報を与えて
くれた。中心となった学者はランディ・ベートマンであった。彼が2008年に立ち上げた
DIAN被験者ネットワークは、細々とではあったが着実に世界に広がっていった。
　プレセニリン１、プレセニリン２，APPの遺伝子変異をもつ被験者に、PETスキャン、
MRI、腰椎穿刺による脳脊髄液の検査を受けてもらい、Aβやタウの様子を見る。
　ある家族による発症の年齢をゼロとして、10年、20年若い家族のメンバーにDIANに
入ってもらえば、まるでタイムマシンのように発症の過程を把握できる。
　2012年8月30日に、ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディスンに発表
された「家族性アルツハイマー病における臨床とバイオマーカーの変化」の表が、
231頁に掲載されている。125名の家族から聞き取り調査で得られたデータによれば、
Aβは発症の20年以上前からたまり始めていた。タウは発症の10年前から急速に増える。
　海馬の堆積が減り始めるのは、10年前からだった。CDR、MMSE、論理記憶といった
認知機能低下を示す指標は、発症する15年～10年前から低下していた。
　この表は世界のアルツハイマー病研究者に衝撃をもって迎えられた。
　最後にひとつの朗報だが、家族性アルツハイマー病の家系の人々にも、子孫を残す
選択肢が生まれた。遺伝子工学の発展で、カリフォルニア大学教授・ジェニファー・
ダドナウらによって、2012年にCRISPR-Cas9という革命的な技術が発見された。
　人間の30億の遺伝子の文字の中のたった1文字の誤りを探して、修正できるという
技術で、アメリカではこの技術を応用した「着床前診断」という方法が生まれている。
　着床前診断により、遺伝子が受け継がれていない受精卵で、子どもを産むことが
可能となる。DIANをはじめとする将来世代のための戦いは、今も続いている。
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　アルツハイマー病が治せる病気になるのは、いつの日なのか、近い将来なのか。